Betty Grable est née à St.Louis. Ses ancêtres les plus récents étaient américains, mais son héritage généalogique fait apparaître des souches hollandaises, irlandaises, allemandes et anglaises. Sa mère, qui souhaitait vivement faire une star d’une de ses filles, l’encouragea dans la carrière de comédienne. Elle obtient son premier rôle de chorus girl dans le film Happy Days en 1929 à l’âge de 13 ans, ce qui était illégal pour jouer, mais comme toutes les filles se produisaient le visage passé au cirage, il était impossible de dire quel âge elle avait.
Pour son film suivant sa mère essaya de lui obtenir un contrat en utilisant une fausse identité, mais quand on le découvrit, Grable fut renvoyée. Elle obtint finalement un rôle de Goldwyn Girl dans « Whoopee »! (1930) dont la vedette était Eddie Cantor. Elle fit par la suite des figurations pour différents studios, jusqu’à la fin de la décennie, entre autres dans « La Joyeuse Divorcée » (1934) avec Fred Astaire et Ginger Rogers. En 1932 elle est la chanteuse de l’orchestre de Ted Fio Rito avec lequel elle apparait dans le film « The sweetheart of Sigma Chi » en 1933.
C’est à cette époque, après une cinquantaine de rôles mineurs dans des films hollywoodiens des années 1930, que Grable obtient finalement la consécration nationale grâce à son rôle à Broadway dans la pièce à succès de Cole Porter : « La Du Barry était une dame » (1939).
Elle obtient un contrat avec la 20th Century Fox. Elle devient alors la star de la compagnie pour toute la décennie et joue dans de somptueux films en Technicolor comme
C’est pendant son règne de championne du box-office qu’elle posa en 1943 pour la fameuse photo de pin-up qui apporta rêve et évasion aux soldats américains lors de combats outre-mer de la Seconde Guerre mondiale. Malgré la solide concurrence de Rita Hayworth, Dorothy Lamour, Veronica Lake et Lana Turner, Grable devint sans conteste la pin-up numéro un pour les soldats américains. À la fin des années 1940, elle était la star féminine la mieux payée d’Hollywood.
On peut relever entre autres parmi ses films d’après-guerre « La Dame au manteau d’hermine » d’Ernst Lubitsch et « Otto Preminger » (1948) avec Douglas Fairbanks Jr., « When My Baby Smiles at Me » (1948), de nouveau avec Dan Dailey comme partenaire, « La Rue de la gaieté » (1950) avec Victor Matur, « My Blue Heaven » (1950) et « Meet Me After the Show » (1951). Son dernier grand succès pour la Fox fut « Comment épouser un millionnaire », avec Marilyn Monroe et Lauren Bacall.
Elle décède d’un cancer du poumon le 2 juillet 1973 à Santa Monica en Californie à l’âge de 56 ans.